Nguyễn Phương Nam sinh ngày 1 tháng 2 năm 1957 tại xã Khánh Hoà, huyện Trần Văn Thời, tỉnh Cà Mau[2]. Ông từng đảm nhiệm chức vụ Trung đoàn trưởng Trung đoàn 9, có thời gian là Sư đoàn phó Sư đoàn 330.

Trước năm 2008, Chủ nhiệm Hậu cần Quân khu 9.

Tháng 1 năm 2008, Phó Tư lệnh Quân khu 9[3].

Tháng 5 năm 2009, Phó Tư lệnh, Tham mưu trưởng Quân khu 9

Tháng 1 năm 2011, Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XI.

Tháng 4 năm 2011, ông được bổ nhiệm là Tư lệnh Quân khu 9 đồng thời thăng quân hàm Trung tướng.

Tháng 9 năm 2015, bổ nhiệm giữ chức Phó Tổng Tham mưu trưởng Quân đội nhân dân Việt Nam[4].

Tháng 1 năm 2016, ông tái đắc cử Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII.[5][6][7]

Ngày 1 tháng 6 năm 2021, Thủ tướng Chính phủ Phạm Minh Chính ký Quyết định số 835/QĐ-TTg, Thượng tướng Nguyễn Phương Nam, Ủy viên Trung ương Đảng khóa XII, thôi giữ chức vụ Phó Tổng Tham mưu trưởng Quân đội nhân dân Việt Nam kể từ ngày ký.